Recherches en génétique de l'obésité

Gènes et prise alimentaire

 

 

La leptine et le gène (ob)

 

 

On sait depuis longtemps que l’hypothalamus, petite zone à la base du cerveau, joue un rôle essentiel dans la régulation des prises alimentaires. Il y coexiste un centre de la satiété et un centre de la faim. On sait depuis encore plus longtemps que l’hérédité et la génétique jouent un rôle décisif dans bon nombre d’obésités (mais pas dans toutes). Mais ce qu’on ne savait pas, c’est comment relier les deux ordres de phénomènes.
À la fin de 1994, des chercheurs américains et français mettent en évidence chez certaines souris obèses, la relation entre un gène, appelé (ob), et l’adiposité desdites souris. Le gène (ob) code pour une protéine, la leptine. Cette protéine est libérée par les adipocytes adultes et sert de signal au cerveau en lui indiquant les dimensions des réserves de tissu adipeux.
En d’autres termes, lorsque le stock de graisse de l’organisme dépasse un certain seuil, le taux le leptine augmente dans le sang, ce qui agit sur le cerveau comme un signal diminant les besoins en nourriture. On se met alors à manger moins et à maigrir, jusqu’à ce que les réserves de graisses repassent en-dessous du seuil. Malheureusement, ce qui est vrai pour la souris ne l’est pas pour l’espèce humaine : chez les obèses Homo sapiens, les taux de leptine circulants sont plus élevés que la normale (contrairement aux souris de l’expérience).
Le pan d'un rêve sur une médication fondée sur la leptine s’effondre… mais pas totalement: en effet, les sujets obèses présenteraient en fait une résistance à l'action de la leptine, probablement par défaut de pénétration de la leptine dans le cerveau. De ce fait, le cerveau ne "verrait" pas qu'il existe une augmentation des réserves adipeuses et donc ne réagirait pas. Des travaux sont actuellement en cours pour améliorer la "visibilité" de la leptine.
Donc, les recherches continuent…

 

 

Le neuropeptide Y ou NPY

 

 

Le NPY est une hormone qui joue un rôle dans le comportement alimentaire. Les souris obèses le produisent en excès et il semble avoir une action opposée à celle de la leptine. L’injection de leptine diminue la production de NPY.
On est parvenu à bloquer le gène codant pour la production de neuropeptide Y. Les effets sur l’appétit et le poids sont toutefois apparus modestes. Malgré cela, des laboratoires pharmaceutiques en sont déjà à nous concocter des médicaments neutralisateurs du NPY. Les essais cliniques ont commencé.

 

 

La mélanocortine et le gène Agouti

 

 

Les mélanocortines (melanocyte-stimulating hormone ou MSH) sont des hormones qui stimulent la synthèse de mélanine dans les cellules de la peau. Mais, dans le cerveau, la MSH remplit aussi une fonction de nature différente : elle est sécrétée par l’hypothalamus sous l’effet de la leptine et l’un des récepteurs cérébraux qu’elle active, le MC4, inhibe alors la prise alimentaire.
Plus récemment, l'étude des souris mutantes Agouti a permis l'identification d'un nouveau peptide appelé Agouti-related protein (Agrp), qui est un antagoniste endogène des récepteurs MC4-R et MC3-R dans le cerveau. L'Agrp pourrait être impliquée dans les problèmes de résistance à la leptine.
On a aussi montré récemment, chez l'homme, que des mutations du gène d’une substance précurseur de la MSH (la proopiomélanocortine ou POMC) et le dysfonctionnement de MC4 entraînaient des obésités massives dès la petite enfance.

Wilson Brent D., Bagnol Didier, Kaelin Christopher B., Ollmann Michael M., Gantz Ira, Watson Stanley J. and Barsh Gregory S. Physiologic and anatomic circuitry between Agouti-related protein and leptin signaling, Endocrinology (1999) 140: 2387-97.
D. Bagnol, X. Y. Lu, C. B. Kaelin, H. E. W. Day, M. Ollmann, I. Gantz, H. Akil, G. Barsh and S. J. Watson. Anatomy of an endogenous antagonist : relationship between agouti-related protein and proopiomelanocortin in brain, J. Neuroscience (1999) 19 : RC26 (1-7).

 

 

Gènes et dépense énergétique

 

 

Le gène UCP2

 

 

Chez la souris, le gène UCP2 (Uncoupling protein 2) code pour la fabrication d’une protéine jouant un rôle dans la dissipation d'une partie des calories apportées par l’alimentation sous forme de chaleur.
Si cela s’avérait vrai aussi pour l’homme, cela signifierait que les personnes ayant de grandes quantités de protéine UCP2 consommeraient des calories sans les stocker ; inversement, les personnes qui auraient de faibles quantités d'UCP2 synthétiseraient plus de graisses, les aliments leur "profitant" davantage.
Beaucoup reste à faire avant qu’on puisse déboucher sur un médicament fondé sur l’UCP2. Là encore, les recherches continuent.

 

 

Les gènes des récepteurs adrénergiques

 

 

Ces récepteurs sont , entre autres effets , impliqués dans la sensibilité de la cellule adipeuse à lipolyse, ou plus exactement dans sa capacité à stocker les lipides ou au contraire à libérer leur réserves de lipides en réponse à certaines hormones (les catécholamines). Il semblerait que ces gènes jouent en fait un rôle mineur dans l'obésité humaine. Néanmoins, un médicament stimulant les récepteurs bêta 3 est actuellement à l'essai chez l'Homme.
De façon plus intéressante et plus pratique, il a été montré que les sujets présentant une mutation du récepteur bêta 2 prenaient spontanément plus de poids que ceux qui n’étaient pas porteurs de cette modification. Par contre, chez ces sujets prédisposés à l’obésité, la pratique d’une activité physique régulière (15 mn de marche par jour) contrebalance cet effet génétique de prédisposition à la prise de poids et à l’obésité.

 

 

Gènes et reprise de poids après régime

 

 

Un travail récent a montré que dans un groupe de femmes ayant suivi un régime leur ayant permis de perdre 8% de leur poids en 6 mois, celles qui avaient une mutation du gène codant pour le PPARg perdaient autant de poids sous régime que celles qui n’avaient pas cette modification du récepteur mais par contre elles reprenaient plus de poids après le régime. PPARg est un récepteur présent au niveau de nombreuses cellules et, en particulier, au niveau des cellules graisseuses. Les femmes qui présentent une modification de ce récepteur auraient une diminution de la capacité à utiliser leur réserves de graisses (ou une augmentation de la capacité à les stocker).

 

 

Le Famoxin ou Acrp30, la résistine

 

 

On a parlé récemment dans la presse "d'avancées décisives":

  • Le Acrp30 (ou AdipoQ) une protéine découverte il y a 5 ans, qui est sécrétée par les cellules graisseuses humaines. Une partie de cette protéine, dite gAcrp30 (Famoxin), lorsqu’elle est injectée chez des souris, provoque un amaigrissement.
    Elle aurait pour effet de forcer les muscles à brûler davantage d’acides gras et augmente ainsi la consommation énergétique corporelle globale. Genset, un laboratoire français qui travaille sur cette molécule, se montre très optimiste. Malheureusement, on ne dispose pas de travail scientifique publié. Il convient aussi de remarquer que les physiologies du tissu adipeux chez l'homme et chez le rongeur présentent des différences importantes.
  • Quant à la résistine, il s'agit d'une hormone découverte récemment par des chercheurs américains, produite par les adipocytes ou cellules graisseuses, qui intervient dans le développement du diabète chez les rongeurs. On entrevoit là une possibilité de déboucher sur un traitement de la résistance à l'insuline, qui conduit au développement de certaines formes de diabète (de type II). Toutefois, là encore, le passage à l'être humain n'est pas garanti.

Tout espoir de produit miracle est donc bien prématuré…

 

 

En conclusion

 

 

Ces recherches sont à la fois passionnantes et décevantes. Passionnantes car on est en train de découvrir les ressorts intimes de l'organisme. On commence à comprendre la façon dont nos appétits se régulent, comment on dépense ou non l'énergie apportée par les aliments ; on en vient à concevoir différemment le tissu adipeux qui, loin d'être une simple réserve statique, est un organe communiquant, dialoguant avec le cerveau.

Néanmoins toutes ces recherches n'en sont qu'à leurs débuts. Le nombre de gènes impliqués dans l'obésité dans l'espèce humaine augmente de minute en minute. Alors qu'on parlait d'une vingtaine de gènes, certains chercheurs considèrent que 200 est un nombre plus réaliste.
L’actualisation de la carte génétique de l’obésité (fin 2002), c'est-à-dire l'identification de tous les gènes et/ou régions chromosomiques qui ont été associés à l’obésité, montre qu’il existe des gènes candidats au niveau de tous les chromosomes, sauf le chromosome Y! A ce jour, plus de 300 gènes et /ou marqueurs génétiques ont été reliés à l’obésité.

Il est clair que, sauf percée inattendue, on ne bénéfiera pas d'une thérapie génique de l'obésité avant longtemps.

Ensuite, l'obésité est clairement un problème multifactoriel et on considère que la génétique n'entre que pour 30 % dans la constitution des obésités humaines. Les facteurs psychologiques et sociaux, l'environnement, jouent leur rôle, bien souvent décisif. N'oublions pas non plus les erreurs commises concernant les stratégies amaigrissantes. Voir à ce sujet les effets de la restriction cognitive et la façon dont elle crée ou aggrave l'obésité.

En fait, tous ces facteurs, qu'ils soient génétiques, psychologiques, sociaux, environnementaux, s'additionnent ou se multiplient chez une même personne. On conçoit que dans ces conditions, il n'existe pas de solution toute faite qui conviendrait à chacun. C'est à chaque individu qu'il convient de faire ses choix stratégiques, aidé si nécessaire par un professionnel compétent.

 

Source: www.gros.org

 

 

 

 

 

 

 



27/09/2011
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